Pada awal abad ke-21, dikarenakan deregulasi maskapai penerbangan di masa itu, Trigana Air melakukan perubahan strategi bisnis kembali dan bertransformasi menjadi maskapai penerbangan berjadwal. Fokus layanan Trigana Air yaitu di rute-rute penerbangan domestik perintis. Dengan perubahan ini, Trigana Air pun mengganti armada pesawatnya dengan mendatangkan pesawat-pesawat penumpang seperti tipe propeller ATR 42. Seiring perkembangan peminat penerbangan ke kota-kota perintis dan juga penambahan cakupan layanan penerbangan, Trigana Air pun menambahkan pesawat tipe ATR72-300 dan juga Boeing 737 yang berkapasitas lebih besar. Rute-rute penerbangan Trigana Air di Jawa dan Kalimantan sempat mengalami perubahan beberapa kali, namun hingga November 2016, Trigana Air masih terus melayani penerbangan dari dan ke kota-kota besar seperti Jakarta, Semarang, Surabaya, dan Pangkalan Bun. Trigana Air juga terus menambahkan rute-rute penerbangan baru di Papua ke kota-kota seperti Jayapura, Merauke, Nabire, Dekai, Tanahmerah (Gunung Bintang), dan Wamena.